2012年诺贝尔化学奖揭晓，美国科学家罗伯特•莱夫科维茨（Robert J. Lefkowitz）和布赖恩•科比尔卡（Brian K. Kobilka）因在G蛋白偶联受体（GPCR）方面的研究分享了这一奖项。本文试对这两位科学家的工作状况和研究成果作一个鸟瞰式的介绍，希望对读者了解这一奖项有所帮助。

 

       艰难的发现过程

 

       长期以来，细胞如何感知周围环境一直是未解之谜。科学家知道肾上腺素等激素可以发挥强大的作用，例如提高血压使得心跳加快。他们怀疑细胞表面存在某种激素的接收者，即受体。然而这些聪明的受体到底由何构成，又是如何工作的，在20世纪大部分的时间里都是一个未解之谜。

 

       1968年，罗伯特•莱夫科维茨开始利用放射性方法追踪细胞受体。他将碘同位素附着到各种各样的激素上，在示踪原子跟踪下发现了若干种受体，其中包括一种肾上腺素受体（β肾上腺素受体）。他的团队从细胞壁内提取出隐藏的受体，并初步了解了它们的工作机制。

 

       20世纪80年代，他们又取得了重要的进展。新加入团队的布赖恩•科比尔卡接受了从庞大的人类基因组中分离编码β肾上腺素受体基因的挑战。分析结果显示，这类受体与眼睛内的一个感光受体相似（眼睛的视觉细胞里的视紫红质能够感受光的刺激，而这类受体能够感受激素的刺激）。研究人员意识到，还应该存在着一个受体家族，它们具有类似的结构，而且会以相同的方式发挥作用。

 

       今天这个家族已被命名为G蛋白偶联受体，约有1000个基因会为这些受体编码。G蛋白偶联受体参与感光、味觉、嗅觉、细胞密度调节、行为和情绪调节、免疫系统调节以及自主神经系统调节等诸多生理过程，除了激素之外，光、味觉、嗅觉、组胺、多巴胺和五羟色胺发挥作用都与G蛋白偶联受体有关，它也是我们体内最大的蛋白质超家族。而所有药物中，大约有一半是通过G蛋白偶联受体发挥作用的。

 

       获奖者的成功之道

 

       罗伯特•莱夫科维茨1943年生于美国纽约，1966年在哥伦比亚大学获得博士学位，现为美国霍华德休斯医学研究所研究员，并任职美国杜克大学医学中心和生物化学教授。

 

       山东大学医学院教授孙金鹏，曾在莱夫科维茨的实验室工作过。他说，莱夫科维茨在考察进入实验室的人选时，首先关注的是推荐信是否有特色，以此判断这个学生有没有热情。求学的那段日子令他难忘，那时他们都称呼莱夫科维茨为Bob，虽然那时Bob已经64岁了。实验室有十几个人，但是Bob每周至少三次与每个博士后进行个人交流，每周至少有三个不同的小组会。Bob旺盛的精力和孜孜不倦的精神，是实验室工作不断前进的主要动力。他总是与学生一起面对课题的困难，并且经常教导他们，做科学要有动力、坚持、专注和想象，其中专注和想象是最重要的。孙金鹏说，莱夫科维茨自己也是这样做的。他曾经对学生说：“我一辈子其实只做了一个G蛋白偶联受体。以它为模型，就可以揭示其他G蛋白偶联受体的机理。G蛋白偶联受体还有相关的工作没有做完，我们要专注它的研究与应用。”

 

       另一位获奖者科比尔卡1955年生于美国明尼苏达州里特尔福尔斯，1981 在美国耶鲁大学医学院获医学博士学位，现任职美国斯坦福大学医学院分子和生物学教授。2012年4月16日，科比尔卡受聘为清华大学客座教授。而科比尔卡夫人田东山祖籍广东，所以他也是华人女婿。科比尔卡是个非常认真的导师，在科比尔卡实验室里工作过4年的中国博士后张诚说，导师对待科学的态度让他获益良多，他把更多的时间放在和学生一起做研究或者讨论，而不是忙于找经费和社交。张诚说：“他很细心，关心指导每一个学生的研究进展，我们任何时候都可以找他讨论，不需要预约时间。一些看起来不可能做成的研究，最后他都做成了。”

 

       科比尔卡也曾告诉记者：“和学生在一起让自己保持年轻。”他还说，遇到困难不可怕，每天我们面临挑战，静下心来总能找到解决办法。

 

       什么是G蛋白偶联受体

 

       诺贝尔奖官网上是这样介绍两人的获奖原因的：你的身体是一个精妙调和的系统，几十亿细胞之间相互作用。每一个细胞都具有微小的受体，使其可以感知周围环境。莱夫科维茨和科比尔卡之所以被授予诺贝尔奖，是因为他们突破性的发现解释了这种受体的一个重要家族——G蛋白偶联受体的内部工作机理。

 

       那么G蛋白偶联受体是什么，它到底有多么了不起的作用？未来，它会帮助人类走进怎样的新境界呢？让笔者来解读上述问题。

 

       生物体由细胞构成，细胞表面的膜上，有很多蛋白质，它们就是传递信息的受体。G蛋白偶联受体，就是其中一类受体的统称，但是这类受体是一个大家族，有几千个成员，是迄今为止科学家发现的最大的受体超级家族。这几千个成员，凭什么有“血缘关系”呢？大家注意到了，这个受体家族的“番号”，叫做“G蛋白”。 因为这个家族的受体，全部都是要跟G蛋白这种蛋白质结合，才能发挥功能的。

 

       接下去的问题是：G蛋白偶联受体家族是干什么用的？

 

       回答是：它是个信息接收器，就像“好奇”号探测器，忠心耿耿地在火星上，接收外星球的信号，然后发还给地球母亲。但是G蛋白偶联受体的这一来一去，稍许复杂一点。比如，桂花飘香，你的嗅觉细胞上的G蛋白偶联受体接收了信号，因为与之偶联的G蛋白发生了变化；再经过一系列像魔术一样的生化过程，信号成功传达到中枢神经，告诉你这是沁人心脾的香味。有个精彩的比喻说：如果G蛋白偶联受体相当于锁，那么G蛋白就相当于锁芯，而像光啊、味儿啊、激素啊……这样的来自外界的刺激，则相当于钥匙。钥匙（外界的刺激）开启了锁芯（G蛋白），于是打开了锁（G蛋白偶联受体）。在这个项目的研究中，对“钥匙”（比如激素等）的研究已经得过诺贝尔奖，对“锁芯”的研究也得过诺贝尔奖（1994生理医学奖），现在，对“锁”的研究也得了诺贝尔奖。

 

       让药物正中疾病的靶心

 

       人体大约有1000种G蛋白偶联受体。这些受体的主要功能是将细胞外的信号传递给细胞内，从而启动细胞反应，改变细胞活性。它们广泛地参与细胞增殖、分化迁移尤其是各类生理活动的调控，包括细胞对激素、神经递质的大部分应答，以及视觉、味觉、嗅觉等。据悉，目前世界药物市场上至少有三分之一的小分子药物是G蛋白偶联受体的激活剂或者拮抗剂。据统计，上市的药物中前50种最畅销的药物就有20%属于G蛋白受体相关的药物。比如充血性心力衰竭药物、高血压药物、乳腺癌药物等。世界上多个实验室在攻克G蛋白偶联受体结构及作用机制，因为很多药物的作用都是针对某个靶点，而在这些靶点中G蛋白偶联受体约占30%。因此解析G蛋白偶联受体的结构，不但对了解其作用机制非常关键，而且对于设计出更为有效的药物具有指导意义。一个G蛋白偶联受体的结构解析对药物来说就像重新注入一股新的活力。科学松鼠会成员Lewind曾经在松鼠会网站上发过一篇相关的文章，其中提到：“在我们所吃的西药当中，其实相当一部分是给G蛋白偶联受体‘吃’的。因为细胞膜是一道非常奇妙的屏障，一般的化合物很难穿透过去，包括各种药物在内。所以，很多的药物，其实是结合于细胞表面的蛋白上来发挥作用的。”Lewind介绍说，这些与药物结合的蛋白质被称为药物靶点，简称药靶。之前有一项统计表明，市场上销售的超过2万种药物中，45%是作用于某种G蛋白偶联受体上的。在华尔街评选出来的最具商业价值的20种药物当中，有12种是与G蛋白偶联受体结合的。所以，G蛋白偶联受体是药靶中最为重要的一大类。

 

       有些药物结合G蛋白偶联受体之后，能使细胞得到一个虚假信号，误以为G蛋白偶联受体结合到了相应的配体（锁找到了和它般配的钥匙），让细胞“开锁放行”，让药物进入，这种药物就叫做“激动剂”；还有一些药物，能够与G蛋白偶联受体紧紧结合在一起，阻挡真正的配体与G蛋白偶联受体结合，这样的药物被称为“拮抗剂”，比如，可以叫癌变的害群之马别挨上来搞破坏。

 

       然而，目前已经解析的G蛋白偶联受体只有视紫红质和肾上腺受体两种，还有400多种G蛋白偶联受体尚未被解析。看来要破译G蛋白的全部奥秘，仍是一个任重道远的课题。

 

       责任编辑:语燃